肺动脉高压 (PAH) 是一种破坏性哮喘,其外观上是进行性肺小动脉 (PA) 有系统,导致右心室 (RV) 后负荷减少并最终导致死亡。 近 20 年来,PAH 的用药取得了相当程度的退步,尤其是随着靶向抑制剂的应用。然而,目前这些用药局限血管壁收缩,约在 5% 的 PAH 病征中所起主导作用,并且几乎不能反转解构血管壁。研究工作表明,SMCs 而不是内皮巨噬细胞 选择作为巨噬细胞比如说创建新内膜以闭塞小动脉。因此,探索预防SMC解构的新方法在用药PAH中所具有重要意义。
在该团队以后的研究工作中所,见到 miR-30a 在体内急性心肌梗死(AMI)病征和鸟类的小鼠中所以及体外减压刺激后养成的心肌巨噬细胞中所显着升高,并通过抑制自噬使心脏功能恶化。同样,减压是 PAH 血管壁解构的最重要即会选择性,并且 miR-30a 水平的变化也可能会参与 PASMC 的解构。 本研究工作重点项目关注减压后 PAH 病征、PAH 鸟类数学模型和 PASMC 中所 miR-30a 的变化。 还通过 Su5416/减压正向和野碱 (MCT) 正向的 PAH 鸟类中所 miR-30a 的遗传和药理学抑制来评估对 PA 和 RV 解构的严重影响。 此外,使用 miR-30a 抑制剂的气管内液体滴注 (IT-L) 来探索一种新的 PAH 用药邮寄策略性。
研究工作结构设计:
研究工作首先见到了PAH病征、PAs和PASMCs减压后miR-30a升高;绝望 miR-30a 可减轻 Su5416/减压豚鼠数学模型中所的 RV 收缩压 (RVSP) 和 RV 下垂。
鸟类数学模型1:敲除 miR-30a 激活 PA 巨噬细胞衰老以防止 Su5416/减压豚鼠数学模型中所的血管壁有系统;
鸟类数学模型2:敲除 miR-30a 可进一步提高 PA 的衰老以反转 MCT 豚鼠数学模型中所的血管壁解构;同时,敲除 miR-30a 可减轻 MCT 豚鼠数学模型中所的 RVSP、RV 下垂和纤维化;
本研究工作首次已确定了 miR-30a 在 PAH 中所的主导作用,并通过抑制 miR-30a 来描述其治果。 该研究工作掩蔽到 miR-30a 在 PAH 病征的小鼠中所以及在减压后 PAH 鸟类的 PA 和 PASMC 中所的传达减少。 此外,见到 miR-30a 介导了 PASMC 中所 P53 的下调。 在 Su5416/减压正向和 MCT 正向的 PAH 鸟类中所,miR-30a 的基因不足之处有效地反转了 PA 解构并减少了 RVSP 和 RV 下垂。 此外,IT-L 邮寄策略性显示出低成本,可增大 miR-30a 水平并减轻 PAH 的哮喘性状,同时抑制 P53 可以部分增大这些有益主导作用。
文章出处:
Ma W, Qiu Z, Bai Z, Dai Y, Li C, Chen X, Song X, Shi D, Zhou Y, Pan Y, Liao Y, Liao M, Zhou Z. Inhibition of microRNA-30a alleviates vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension. Mol Ther Nucleic Acids. 2021 Sep 20;26:678-693. doi: 10.1016/j.omtn.2021.09.007. PMID: 34703652; PMCID: PMC8517099.
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